Evaluation of in vitro anti-Trypanosoma cruzi activity of medications benznidazole, amiodarone hydrochloride, and their combination

Abstract INTRODUCTION: Approximately seven to eight million people worldwide have Chagas disease. In Brazil, benznidazole is the most commonly used active drug against Trypanosoma cruzi; however, its efficacy is limited, and side effects are frequent. Recent studies suggest that amiodarone may be beneficial in the treatment of this disease, by exerting anti-T. cruzi action. This study evaluated changes in T. cruzi cell count in in vitro cultures subjected to different doses of benznidazole, amiodarone, and their combination. METHODS: T. cruzi (Y strain) cultures containing approximately 100,000 cells were treated with either 100mg, 50mg, 25mg, 12.5mg, or 10mg of benznidazole, amiodarone, or their combination. On the 4th day, cell count was compared to the baseline data. RESULTS: On the 4th day, no parasites were observed in any of the treated cultures. CONCLUSIONS: Benznidazole and amiodarone were equally effective in eliminating T. cruzi in culture. The combination of the two drugs was also equally effective, but our data cannot demonstrate synergism, as similar results were obtained when the drugs were tested individually or in combination. It is suggested that this study be repeated with other T. cruzi strains to determine whether similar results can be obtained again.

Inclusion complex of amiodarone hydrochloride with cyclodextrins: preparation, characterization and dissolution rate evaluation

ABSTRACT This study aimed to improve the water solubility of amiodarone hydrochloride (AMH) via inclusion complexes with β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin. Inclusion complexes were developed by physical mixture, coevaporation, spray-drying and freeze-drying. Solid state analysis was performed using X-ray powder diffraction, differential scanning calorimetry and scanning electronic microscopy. Thermodynamic studies demonstrate that the inclusion complexes of drug into different cyclodextrins were an exothermic process that occurred spontaneously. Water solubility and drug dissolution rates were significantly increased after the formation of inclusion complexes with the cyclodextrins evaluated in relation to the physical mixture and pure drug. The present study provides useful information for the potential application of complexation with amiodarone HCl. This may be a good strategy for the development of solid pharmaceutical dosage forms.

Abordagem das arritmias na Doença de Chagas Crônica / Approach of arrhythmias in chronic Chagas Disease

As arritmias na cardiopatia chagásica (CCH) são responsáveis por incapacitação física e morte em indivíduos adultos em faixa etária precoce e produtiva, decorrendo daí a necessidade de sua abordagem criteriosa e, às vezes, mais agressiva para se obter controle completo. As arritmias cardíacas mais encontradas na CCH são as bradiarritmias e as taquicardias. Entre as bradicardias estão as alterações sinoatriais e os bloqueios atrioventriculares, cujo tratamento padrão é o emprego de implante de marcapasso definitivo. Entre as taquiarritmias, encontram-se as supraventriculares ­ extrassístoles atriais, taquicardia atrial ectópica, "flutter" atrial e fibrilação atrial ­ que provocam morbidades como progressão para disfunção ventricular esquerda e fenômenos tromboembólicos, e as ventriculares, cujo desfecho pode ser a morte súbita instantânea. A abordagem deve ser, inicialmente, por meio de eletrocardiograma de 12 derivações, pela gravação ambulatorial (Holter), ecocardiograma, teste ergométrico, e por fim, o estudo eletrofisiológico e a ressonância nuclear magnética. O tratamento farmacológico pode ser conduzido com o uso dos fármacos existentes em nosso mercado, como amiodarona, propafenona e sotalol. O tratamento invasivo, pode consistir em ablação por cateter, embora com resultados ainda abaixo de índices confortadores, devido à possibilidade de recidivas. O uso de cardiodesfibrilador implantável é a última alternativa, que também tem suas limitações

Arrhythmias in Chagas cardiomyopathy (CCM) are responsible for physical disability and death in adults in early and productive age group, from which arises the need for a judicious and sometimes more aggressive approach to achieve the complete control. The arrhythmias most common in CCM are bradyarrhythmias and tachycardias. Among the bradycardias are the sinoatrial changes and atrioventricular blocks, whose standard treatment is the use of permanent pacemaker implantation. Among tachyarrhythmias are the supraventricular ones - atrial extrasystoles, ectopic atrial tachycardia, atrial flutter and atrial fibrillation - causing morbidity and progression of left ventricular dysfunction and thromboembolic events, and the ventricular ones, whose outcome can be the instantaneous sudden death. The approach should be initially through 12-lead electrocardiogram, by ambulatory ECG recording (Holter), echocardiogram, stress testing, and finally the electrophysiological study and magnetic resonance imaging. Pharmacological treatment can be conducted with the use of marketed drugs such as amiodarone, propafenone and sotalol. The invasive treatment may consist of catheter ablation, although the results are still below comforting rates due to the possibility of recurrence. The use of implantable cardioverter defibrillator is the last alternative, which also has its limitations

Revisión histórica de la tiroiditis / Historial review of thyroiditis

La inflamación de la glándula tiroides, tiroiditis, puede presentarse por tres causas principales: autoinmune, infecciosa y secundaria a fármacos. Entre las tiroiditis de base autoinmune destacan: tiroiditis de Hashimoto, descubierta en el año 1912 por el japonés Dr. Hakaru Hashimoto, reportándola como "struma lymplhomatosa" en su artículo "Notes of lymphomatous in the thyroid gland"; tiroiditis Silente o indolora, reportada en el año 1977 por Nobuyuki Amino et al en su artículo "Transient post-partum hypothyroidism: fourteen cases with autoimmune thyroiditis" luego del estudio de 14 casos de tiroiditis post-parto; tiroiditis de Riedel, enfermedad descubierta en 1883 por Bernhard Riedel, publicado en 1896 una descripción de dos casos usando el nombre de "eisenharte struma", posteriormente estudiada por investigadores como Woolner et al (1957) y por Schwaegerle et al (1988). Entre las tiroiditis de base infecciosa se han descrito dos tipos: tiroiditis aguda o supurada infecciosa originada por bacterias, hongos, o parásitos, siendo predominante en individuos con cierto grado de inmunosupresión; tiroiditis de Quervain, descubierta por Fritz de Quervain, quien en 1902 presenta ante el Congreso de la Sociedad Alemana de Cirugía su trabajo titulado "Ueber acute, nicht eiterige thyreoiditis" (tiroiditis subaguda no supurativa), y es para 1904 que pública su trabajo "Die akute nicht eiterige thyreoiditis und die betelingung der schilddrüse an akuten intoxikationen und infektionen überhaupt", que luego llevaría el nombre del investigador. Por último se encuentran las tiroiditis secundarias a fármacos como amiodarona y litio, cuyos componentes han sido responsables de la inflamación de la glándula tiroidea.

Inflammation of the thyroid gland, also called thyroiditis, can occur by three main causes autoimmune, infectious and secondary to drugs. Thyroiditis of autoimmune origin include: Hashimoto's thyroiditis, discovered in 1912 by japanese Dr. Hakaru Hashimoto who reported it as "struma lymphomatosa" in his article "Notes of lymphomatous in the thyroid gland"; Silent or painless thyroiditis, reported in 1977 by Nobuyuki Amino et al in their article "Transient postpartum hypothyroidism: fourteen cases with autoimmune thyroiditis" after studying 14 cases of postpartum thyroiditis; Riedel thyroiditis, a disease discovered in 1883 by Bernhard Riedel, who published in 1896 a description of two cases using the name "eisenhart struma" to describe this new form, later developed by researchers Woolner et al (1957) and Schwagerle et al (1988). Among the infectious thyroiditis there have been desribed two types: acute or suppurative thyroiditis caused by infectious bacteria, fungi, parasites, being individuals with a degree of immunosuppression the main risk group; De Quervain's thyroiditis, disecovered by Fritz de Quervain, who in the Congress of the German Society of Surgery of 1902 presented his work entitled "ueber acute, nicht eiterige tryreoiditis" (non suppurative subacute thyroiditis), and by 1904 published his work entitled "Die akute nicht eiterige thyreoiditis und die beteilingung der schilddrüse an akuten intoxikationen und infektionen überhaupt", named later after him. Finally thyroiditis secondary to drugs such as amiodarone and lithium, whose components are responsible for inflammation of the thyroid gland.

Efeitos hemodinâmicos agudos sobre a circulação e sobre o desempenho do coração dos principais medicamentos usados em cardiologia: 30 anos de experiência / Acute hemodynamic effect of the main cardiovascular drugs on the heart and the circulation: a 30 year experience

Neste artigo apresentamos nossa contribuição na implementação do Laboratório de Hemodinâmica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, dotado de instrumentos de informática para armazenamento de dados e obtenção de variáveis hemodinâmicos imediatas, bem como aspectos metodológicos e os resultados dos efeitos hemodinâmicos sobre a circulação e sobre o desempenho do coração, durante cateterismo cardíaco, dos principais medicamentos usados em cardiologia. Inicialmente, comparamos de forma duplo-cego os efeitos dos contrastes para selecionar os melhores contrastes disponíveis no meio. Em seqüência, passamos a identificar os índices mais confiáveis para avaliar o desempenho do coração para serem usados como indicadores fiéis nas investigações com os medicamentos. Nos estudos que realizamos com os nitratos, demonstramos que eles melhoravam a motilidade dos segmentos isquêmicos do ventrículo esquerdo. O estudo com a amiodarona, demonstrou que o medicamento tinha propriedades semelhantes aos betabloqueadores. O estudo com os antagonistas do cálcio demonstrou que a nifedipina tinha um efeito predominantemente vasodilatador sobre a circulação sistêmica e pulmonar e o verapamil, propriedades inotrópicas negativas. Com o ensaio clínico com o uso de verapamil em paciente portadores de miocardiopatia primária dilatada, demonstramos que os 15 pacientes, acompanhados durante cinco anos, tiveram evolução favorável. Posteriormente, passamos a utilizar o verapamil por via venosa em pacientes com angina refratária aos nitratos durante cateterismo cardíaco. Todos os pacientes responderam favoravelmente ao novo tratamento. O estudo com a digoxina em pacientes com cardiopatia isquêmica demonstrou que o medicamento aumenta as resistências vasculares sistêmica e pulmonar. O trabalho com o dipiridamol demonstrou que esse medicamento aumenta a freqüência cardíaca, a contratilidade miocárdica e o débito cardíaco. O trabalho duplo-cego com o uso do pindolol e o propranolol, por via endove...

Acute effect of amiodarone on cardiovascular reflexes of normotensive and renal hypertensive rats

The aim of the present study was to evaluate the effect of amiodarone on mean arterial pressure (MAP), heart rate (HR), baroreflex, Bezold-Jarisch, and peripheral chemoreflex in normotensive and chronic one-kidney, one-clip (1K1C) hypertensive rats (N = 9 to 11 rats in each group). Amiodarone (50 mg/kg, iv) elicited hypotension and bradycardia in normotensive (-10 ± 1 mmHg, -57 ± 6 bpm) and hypertensive rats (-37 ± 7 mmHg, -39 ± 19 bpm). The baroreflex index (deltaHR/deltaMAP) was significantly attenuated by amiodarone in both normotensive (-0.61 ± 0.12 vs -1.47 ± 0.14 bpm/mmHg for reflex bradycardia and -1.15 ± 0.19 vs -2.63 ± 0.26 bpm/mmHg for reflex tachycardia) and hypertensive rats (-0.26 ± 0.05 vs -0.72 ± 0.16 bpm/mmHg for reflex bradycardia and -0.92 ± 0.19 vs -1.51 ± 0.19 bpm/mmHg for reflex tachycardia). The slope of linear regression from deltapulse interval/deltaMAP was attenuated for both reflex bradycardia and tachycardia in normotensive rats (-0.47 ± 0.13 vs -0.94 ± 0.19 ms/mmHg and -0.80 ± 0.13 vs -1.11 ± 0.13 ms/mmHg), but only for reflex bradycardia in hypertensive rats (-0.15 ± 0.02 vs -0.23 ± 0.3 ms/mmHg). In addition, the MAP and HR responses to the Bezold-Jarisch reflex were 20-30 percent smaller in amiodarone-treated normotensive or hypertensive rats. The bradycardic response to peripheral chemoreflex activation with intravenous potassium cyanide was also attenuated by amiodarone in both normotensive (-30 ± 6 vs -49 ± 8 bpm) and hypertensive rats (-34 ± 13 vs -42 ± 10 bpm). On the basis of the well-known electrophysiological effects of amiodarone, the sinus node might be the responsible for the attenuation of the cardiovascular reflexes found in the present study.

Amiodarona causa vasodilatação dependente do endotélio em artérias coronárias caninas / Amiodarone causes endothelium-dependent vasodilation in canine coronary arteries

OBJETIVO: Avaliar os efeitos vasodilatadores da amiodarona em artérias coronárias caninas empregando soluções de amiodarona dissolvida em polisorbato 80 ou em água. MÉTODOS: Anéis de artéria coronária, com e sem o endotélio íntegro, foram imersos em solução de krebs e conectadas a um transdutor para aferição de força isométrica promovida por contração vascular. As artérias foram expostas a concentrações crescentes de polisorbato 80, amiodarona dissolvida em água, amiodarona dissolvida em polisorbato 80 e uma apresentação comercial da amiodarona (Cordarone®). Os experimentos foram conduzidos na presença e na ausência dos seguintes bloqueadores enzimáticos: apenas indometacina, Nω-nitro-L-arginina associada à indometacina e apenas Nω-nitro-L-arginina. RESULTADOS: O polisorbato 80 causou pequeno relaxamento não dependente do endotélio. O Cordarone®, a amiodarona dissolvida em água e em polisorbato 80 promoveram relaxamento dependente do endotélio, que foi de maior magnitude para a amiodarona dissolvida em polisorbato e para o Cordarone®. Apenas a associação de indometacina com a Nω-nitro-L-arginina foi capaz de abolir o relaxamento dependente do endotélio provocado pela amiodarona dissolvida em polisorbato 80. CONCLUSAO: Os resultados obtidos indicam que a vasodilatação promovida pela amiodarona em artérias coronárias caninas é causada principalmente pela estimulação da liberação de óxido nítrico e fatores endoteliais relaxantes dependentes das ciclo-oxigenases.

Manuseio peri-operatório do paciente em uso de amiodarona / Peri-operative management of amiodarone patients

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A amiodarona é um antidisrítmico bastante eficaz e indicado no tratamento de disritmias ventriculares e supraventriculares, motivo pelo qual vem sendo extensamente administrada na prática clínica. Entretanto, seu uso crônico pode estar associado com sérios efeitos colaterais, que podem ser agravados por atos anestésico-cirúrgicos, aumentando o risco dos procedimentos. O presente estudo objetiva revisar os principais efeitos da amiodarona e associá-los à prática clínica do anestesiologista. CONTEUDO: Tratou-se das principais propriedades da amiodarona, seu uso clínico, bem como os mais importantes efeitos adversos que podem aumentar o risco cirúrgico dos pacientes em uso desse antidisrítmico. CONCLUSÕES: A amiodarona, apesar de habitualmente segura e eficiente, pode apresentar efeitos adversos exacerbados, notadamente para o aparelho cardiovascular, durante procedimentos anestésico-cirúrgicos. Isso se deve possivelmente às interações entre esse fármaco e agentes anestésicos, associados principalmente à anestesia geral. Há relatos de bradicardias graves e resistentes à terapêutica, bem como bloqueio atrioventricular (BAV) em graus variados. O paciente deve ser rigorosamente monitorizado, especialmente nos procedimentos de grande porte, e o anestesiologista deve estar amparado no peri-operatório com drogas vasoativas (isoproterenol) e marcapasso cardíaco artificial temporário, que podem ser fundamentais durante o procedimento.

Arritmias ventriculares: ¿cómo abordarlas? / Ventricular arrhythmias: how to approach?

El tratamiento de las arritmias ventriculares continúa siendo un problema. El estudio dl CAST nos ha dejado enseñanzas que se deben tener siempre presente, especialmente en lo que se refiere al potencial proarrítmico de las drogas antiarrítmicas. En efecto, las drogas antiarrítmicas en las arritmias ventriculares pueden ser más dañinas que útiles. Probablemente la única droga que puede no ser peligrosa es la amiodarona, aunque su utilidad es discutida por algunos. 18 estudios randomizados que usaron amiodarona para prevención primaria de arritmias ventriculares complejas, muestran reducción de la mortalidad, lo que apoyaría aún más, loa justificación del uso de esta droga. Otros estudios recientes, apoyan el uso de DIC en pacientes con arritmias ventriculares complejas en quienes ha fracasado el uso de amiodarona

Cuantificacion de amiodarona en suero mediante precipitacion de proteinas seguida de cromatografia liquida de alta resolucion con deteccion ultravioleta / Measurement of serum amiodarone by protein precipitation followed by high performance liquid chromatography with ultraviolet detection

Nos propusimos desarrollar un método para la medición de amiodarona en suero mediante cromatografia líquida de alta resolución con detección ultravioleta, optimizando las condiciones analíticas descritas en la literatura y determinar las condiciones óptimas de almacenamiento de la muestra, para la instalación de un servicio nacional de referencia. la preparación de la muestra consistió en la adición de 2 partes de acetonitrilo a 1 parte de suero, agitación por 45s, incubación a 24§C por 5 min, centrifugación a 6000 x g durante 2 min e inyección de 20 mu L del sobrenadante al cromatógrafo. Utilizando una columna mu Bondapak CN RP (3.9 x 150 mm) a 45§C, con una fase móvil compuesta por KH2PO4 10 mM/metanol/acetonitrilo (40:37:223 v/v/v) a pH 3,5, bombeada a 0,6 mL/min, obtuvimos un tiempo de retención de 4,9 min. La detección se realizó a 242 nm, y la cuantificación mediante comparación con estándares externos; el límite de detección fue de 0,11 mu g/mL. La relación masa/respuesta fue lineal (r2 > 0,99) para inyecciones con masa nominal de 2,96 a 18930 ng, lo cual excede lo requerido para el monitoreo de amiodarona sérica (0,3 a 6,0 mu g/ml). La recuperación fue de 99,26 por ciento más o menos 2,84 por ciento. El almacenamiento a -16§C de muestras precipitadas evita la degradación de la droga. Este método resultó más eficiente, sencillo y económico que otros ya descritos, manteniendo la sensibilidad, especificidad y linealidad requeridas para ser considerado un método óptimo para la cuantificación de amiodarona en suero.

A case of amiodarone and neuromyopathy

La amiodarona es utilizada frecuentemente en el control de las arritmias cardíacas a pesar de sus múltiples efectos colaterales. Se reporta el caso de un varón de 38 años con diagnóstico de taquicardia ventricular que después de un año de uso crónico de amiodarona, presentó fatiga muscular, parestesias y temblor fino fistal en extremidades. Un aumento en la dosis de amiodarona por recidiva de la arritmia fue seguido de una elevación sostenida de los niveles séricos de la fracción MM de creatín fosfocinasa. Una electromiografia reveló neuropatía periférica sensitivo-motora, y una biopsia del cuadriceps, atrofia muscular de tipo neuropático, que se correlacionó con la presencia de depósitos intralisosomales e importante degeneración axonal en el nervio sural. Ambas alteraciones fueron dosis/tiempo dependiente. El caso ilustra la conveniencia de investigar intencionadamente estas alteraciones en pacientes que reciben este fármaco por periodos prolongados

Avaliaçäo do estado funcional dos macrófagos alveolares de ratos tratados com amiodarona / Evaluation of alveolar mascrophage functions of amiodarone treated rats

Embora a amiodarona seja um antiarrítmico efetivo, seu uso está associado a vários efeitos colaterais. Entre esses, o mais sério é a toxicidade pulmonar caracterizada por pneumonite intersticial e fibrose. A patogênese da toxicidade pulmonar näo está determinada. Contudo, o aspecto morfológico proeminente induzido pela amiodarona é a fosfolipidose. O efeito da fosfolipidose sobre as funçöes macrofágicas, permanece ainda obscuro. A hipótese levantada por este trabalho é que macrófagos alveolares de ratos tratados com amiodarona apresentam alteraçöes funcionais que contribuem para o aparecimento da pneumonite. Para testar esta hipótese, estudou-se o LBA e a histologia pulmonar em três linhagens de ratos (Wistar, Wistar-Kyoto e SHR), de ambos os sexos, avaliando a tipagem e quantificaçäo de células (Experimento 1). Em ratos machos da linhagem Wistar tratados com amiodarona, cujos macrófagos alveolares apresentaram acentuada fosfolipidose, estudou-se as funçöes macrofágicas básicas (espraiamento e liberaçäo de H2O2) e a expressäo de moléculas de adesäo (CD18 e e CD54) em sua superfície, por citometria de fluxo (Experimento 2). Os resultados destes experimentos mostraram que o uso da linhagem Wistar para estudo da intoxicaçäo por amiodarona é eficiente em simular como o modelo experimental, as alteraçöes na celularidade do LBA e a fosfolipidose pulmonar. A intoxicaçäo por amiodarona produzida em animais também apresenta predileçäo pelo sexo masculino. As linhages de ratos Wistar-Kyoto e SHR, apesar de serem isogênicas, näo servem como modelo de pneumonite por amiodarona devido à grande suceptibilidade à infecçöes e hemorragia. Os estudos funcionais dos macrófagos alveolares revelaram que estas células encontram-se ativadas durante todo o período de estudo. O pico de maior ativaçäo macrofágica ocorreu com seis semanas de tratamento com amiodarona, provavelmente por maior recrutamento de monócitos mostrado pelo aumento de expressäo das moléculas de adesäo. A fosfolipidose näo inibe as funçöes macrofágicas e, neste modelo, os macrófagos alveolares estäo ativados pelo amiodarona e/ou fosfolipidose, gerando uma resposta inflamatória após seis semanas do uso da droga; resposta esta näo mais observada na 12ª semana.

potential cardiovascular toxic effects of astemizole and its interaction with amiodarone in rats

This study dealt with the possible cardiovascular toxic effects of non-sedating antithistamine [astemizole] and assess the potential arrythmic effect of amiodarone [antiarrythmic agent] when used concomitantly with astemizole. The experiments were performed on adult albino rats and astemizole was injected intraperitoneally in geometrical cumulative doses of 0.005, 0.05, 0.5, 5 and 50 mg/kg. Five cardiovascular parameters were recorded [systolic and diastolic blood pressure, heart rate, RR and corrected QT [QTc] intervals]. The results revealed that astemizole produced a significant decrease in the blood pressure and heart rate in a doses more than the effective therapeutic dose [ED50] in rats, doses below the ED50 did not produce significant changes. Meanwhile, astemizole produced a significant prolongation of the RR and corrected QT [QTc] intervals with doses less than the effective therapeutic dose in rats. Amiodarone injected intravenously [5 mg/kg] 30 minutes before astemizole produced a significant potentiation of the effects of astemizole on all the above forementioned cardiovascular parameters

Estudo prospectivo dos efeitos da amiodarona na funçäo tiroidiana de pacientes chagásicos em área de deficiência de iodo / Prospective study of the effects of amiodarone of thiroid function in chagasic patients in an area of iodine deficiency

Com o objetivo de avaliar a funçao tiroidiana após uso crônico da amiodarona, em área de deficiência de iodo e endemia chagásica, 24 pacientes foram analisados antes e após três e nove meses de uso da droga. A avaliaçao constou de exame clínico, dosagem sérica de T4, T3, rT3, TSH, anticorpo antitiroglobulina e TSH 30 minutos após infusao venosa de uma ampola de 200 mug de TRH. A captaçao do iodo radioativo 131 e a cintilografia da tiróide foram realizadas antes e aos 9 meses após tratamento. Disfunçao tiroidiana ocorreu em 20,8 por cento dos pacientes sendo 12,5 por cento de hipertiroidismo e 8,3 por cento de hipotiroidismo, com anticorpos antitiroglobulina negativos. Captaçao do iodo radioativo 131 foi positiva em um paciente hipertiroide com bócio. O diagnóstico de hipertiroidismo foi melhor evidenciado pela resposta reduzida ou bloqueada do TSH ao TRH e nao pela concentraçao do T3 no soro e o de hipotiroidismo pela concentraçao elevada do TSH. O TSH elevado desde o início do tratamento pode predispor ao aparecimento de bócio. Concluímos que o uso da amiodarona em nossa regiao deve ser judiciosamente analisado, sendo a funçao tiroidiana cuidadosamente monitorizada antes e durante o tratamento.